Ужгород — один из древнейших славянских городов. Восточнославянское племя белых хорватов основало свои первые поселения в районе Ужгорода до IX века, когда Ужгород (Унгвар) превратился в защищённую раннефеодальную крепость. В 903 году венгры во главе с Арпадом перешли Карпаты, и, разбив в неравном бою на территории современной Словакии войска полулегендарного князя Ужгорода Лаборца, овладели городом. Существует даже теория о том, что само название «Венгрия» (Hungary) происходит от венгерского названия Ужгорода — Унгвар.

Находившийся под влиянием сначала Киевской Руси, а затем — Венгерского королевства (см.: Унг), город продолжал расширять свои границы, пока в 1241 году монголы Батыя не сожгли город. В начале XIV века Ужгород во главе с Або Амадеем и Петром Петуни оказывал длительное сопротивление новому венгерскому королю Карлу Роберту из династии Анжу. В 1318 году началось 360-летнее правление в Ужгороде Другетов, итальянских аристократов, призванных венгерским королём. Филипп Другет соорудил новый замок, который сохранился до наших дней. С 1430 года Ужгород, получив ряд привилегий от короны, стал именоваться «Привилегированный город Ужгород».

В XVI—XVII веках Ужгород, ставший после битвы при Мохаче крайним восточным форпостом Габсбургской Австрии на границе с Трансильванией, быстро развивался в экономическом плане, но, вместе с тем, стал ареной противостояния православия, католицизма и протестантизма. В результате, в 1646 году была провозглашена Ужгородская уния, давшая начало грекокатолицизму в Закарпатье. В 1707 году город стал резиденцией Фереца II Ракоци, предводителя национально-освободительной войны венгерского народа. Именно в Ужгородском замке он вёл переговоры с послами Петра Великого и Людовика XIV. Революционные традиции сохранялись в Ужгороде и в XIX веке — 27 марта 1848 года жители города поддержали венгерскую революцию. В это время также развивалась инфраструктура: появились фабрики (в первую очередь, предприятия по деревообработке), в 1872 году была открыта железная дорога «Ужгород-Чоп».

Первая мировая война негативно повлияла на экономику города, поэтому в 20-х годах даже появлялись инициативы перенести административный центр в Мукачево.

10 сентября 1919 по условиям Сен-Жерменского мирного договора, Закарпатье с Ужгородом в качестве административного центра передавалась Чехословацкой республике. Планировалось сделать Ужгород центром автономной Подкарпатской Руси, поэтому чехословацкое правительство проводило активное строительство, превратившее город в пример современной архитектуры, и поощряло экономическое развитие города.

Согласно решениям Первого Венского арбитража, в 1938 году Ужгород перешёл к хортистской Венгрии, которая отменила либеральные и демократические начинания Чехословакии и ввела во время Второй мировой войны жёсткий режим военного времени. В конце 1944 года, по мере приближения Красной Армии к очагам Словацкого национального восстания, перед Четвёртым Украинским фронтом встал вопрос освобождения Закарпатья. 27 октября 1944 две советские танковые колонны, наступавшие со стороны Мукачева и Ужоцкого перевала, освободили город от венгерских и немецких войск.

Освобождение Закарпатья принесло определённые изменения в жизнь Ужгорода. Сооружались новые постройки и реконструировались старые здания, в 1945 году был открыт Ужгородский государственный (ныне — национальный) университет. По соглашению с Чехословакией от 29 июня 1945 Закарпатская Украина вошла в состав Украинской ССР и СССР. С января 1946 года — центр новообразованной Закарпатской области. За время советской власти Ужгород стал центром науки, культуры и отдельных отраслей промышленности (приборостроение, деревообрабатывающая, лёгкая, пищевая).

С 1991 года Ужгород является самым малонаселённым и западным из 24 областных центров Украины.