Территория, на которой располагается Хмельницкий, была заселена еще с давних времён. На востоке от микрорайона Лезневое были обнаружены предметы добычи бронзы 2 тыс. до н.э., а также скифского периода VII-III в. до н.э., в микрорайона Озёрная - крупное поселение с материалами раннего железного века I в. до н.э., в микрорайоне Дубово - поселение скифского периода VII-III в. до н.э., в микрорайоне Гречаны и Озёрная - поселение черняховской культурычерняховской культуры III-IV в.н.э. До наших дней сбереглись курганы, которые датируются археологами VII-III в. до н.э.: один в микрорайоне Заречное и два на юго-востоке от микрорайона Раково.

Хмельницкий имеет почти 600-летнюю историю и ведет своё начало от небольшого поселения Плоскыров или Плоскыривцы. Дата основания не известна, что касается первого упоминания, то достоверно можно сказать о существовании Плоскырова уже в первой половине XV в. В то время территории Подолья становятся причиной спора между литовскими князьями и польским королевством. Большая часть Подолья, включая Побужъе, отошла под власть польской короны. Польский король Владислав ІІ Ягайло в 1431 г. раздаёт верной шляхте привилегии на владение подольской землей. Среди населённых пунктов, которые упоминаются в документах королевской канцелярии, есть поселение Плоскыривцы, а также запись: 10 февраля 1431 г. в городе Сопот король Владислав ІІ Ягайло дал Яну Чанстуловському, за 100 гривен, право на владение селами Голысин (сейчас село Олешин) и Плоскыривцы на реке Южный Буг в Летычивськом повете Подольской земли.

Эту запись обнаружил историк Михайловский Виталий Николаевич, работая в Варшавском архиве. Как говорит историк:
« Это открытие случилось неожиданно. Просто поднимался шар документов той поры. Что касается точности даты, то, мой прогноз, в ближайшем будущем она не изменится. Хотя сенсация может находится в неожиданном месте, когда, к примеру, откроются неизвестные архивы. »

Плоскыров в составе Османской империи и Речи Посполитой

Во время Освободительной Войны 1648-1654 г. под предводительством Богдана Хмельницкого, Плоскырив и его окрестности неоднократно оказывались в центре сражений казаков и польских войск. Местность неоднократно переходило из рук в руки враждующих сторон.

В 1672 году Плоскыров, как всё Подолье перешло под власть Османской империи. В 1699 турки уходят из Подолья. Плоскыров опять переходить к Польше, и возвращается во владение Замойських. Плоскыровское население истреблено турками, поэтому Замойские начинают переселять сюда людей из польской Мазовии и мазурского поозерья. Так в Плоскырове и ближайших селах появляются "мазуры": переселенцы которые и образовали основу католического населения этих поселений.

Проскуров в составе Российской империи

5 июля 1795 года была образована Подольская губерния, входящая в состав Российской империи. Один из её поветов стал называться Проскурьевским с центром в городе Проскурове. Именно в этом императорском указе впервые появляется название Проскуров. Специального указа о переименовании Плоскырова в Проскуров не найдено.

В 1806 году в Проскурове насчитывалось 487 домов, из которых только один каменный, лавок - 68 деревянных и 7 каменных, мельниц - 2, греко-русская церковь, католическая часовня и две еврейские школы. Торговля проходила еженедельно, по пятницам и воскресеньям, количество ярмарок доходило до 14 в год. Население города составляло 2022 жителя.

В 1870 году запущенна железнодорожная линия Жмеринка - Проскуров - Волочиск. На восточной окраине города построена железнодорожная станция и вокзал.